心脏骤停时肾上腺素的使用：已知、未知和争议
心脏骤停时肾上腺素的使用：
已知、未知和争议
重症医学重症行者翻译组刘岗译
综述目的
本研究旨在描述我们对肾上腺素在心脏骤停中应用的认识，并讨论未知和当前的争议。
最近发现
最近一项对8000多名院外心脏骤停患者进行的一项大型、开展良好的双盲、随机安慰剂对照试验（PARAMERIC-2）显示：肾上腺素增加了自主循环的恢复和出院存活率。但该试验的次要结果（即肾上腺素增加了脑损伤幸存者的数量）引起了人们的担忧。系统回顾和荟萃分析表明：早期给予肾上腺素对不可电击心律有更明显的作用，并可能增加幸存者的数量（无论预后好坏）。就患者群体、心律、剂量和时机而言，肾上腺素的最佳使用仍存在不确定性。
总结
肾上腺素在心脏骤停的治疗中仍有一席之地，但最佳用药方法仍不确定。
要点
@在心脏骤停的心肺复苏中给予肾上腺素1毫克，可提高自主循环的恢复率和最长3个月的生存率。
@肾上腺素的有益作用对于初始心律不可电击心脏骤停的心脏骤停患者更为明显。
@肾上腺素会使心脏复跳，但人们担心肾上腺素会增加幸存者脑损伤的数量。
@我们仍然不知道在心脏骤停中使用肾上腺素的最佳方法，如最佳剂量和时机、以及在哪些患者和什么情况下效果最好。
引言
目前的高级生命支持（ALS）指南建议在心肺复苏（CPR）期间给予1毫克的肾上腺素，但给予肾上腺素是有益的、意义不大的还是有害的，尚有争议。这种争议大部分是基于对PARAMEDIC-2随机对照试验（RCT）结果的解释，该试验比较了肾上腺素和安慰剂治疗院外心脏骤停（OHCA）。这篇综述讨论了我们知道的、不知道的和关于肾上腺素用于心脏骤停的争议，以及PARAMERIC-2随机对照试验的影响。
PARAMERIC-2随机对照试验前肾上腺素的使用情况
关于肾上腺素在可电击（室颤/无脉性室性心动过速）和不可电击（无搏动/无脉搏电活动（PEA））心脏骤停中的剂量、途径和早期使用的建议来自20世纪60年代的临床观察和实验研究，这些研究主要着眼于肾上腺素对恢复自主循环（ROSC）等短期结果的影响。
1964年，Peter Safar指出：“对于自发性心脏活动的重新启动，外周血管收缩促进冠脉循环似乎比药物对心脏的肌力作用更重要。”。他建议尽快静脉注射肾上腺素0.5mg，不必等待节律评估，必要时再1-2mg静脉注射。由于在心内注射可出现肺和心脏损伤，因此首选静脉入路。1963年发表的一项实验性研究使用了窒息性心脏骤停模型（麻醉犬），在胸外按压和通气期间，给予左心室或右心室1 mg肾上腺素。本研究表明：在心脏骤停1分钟后开始CPR10只动物中只有2只ROSC，在心脏骤停5分钟后开始CPR和给予肾上腺素10只动物中有10只ROSC，在心脏骤停10分钟后开始CPR和给予肾上腺素10只动物中有9只ROSC。此外，这项研究还发现，在窒息性心脏骤停交流电电击诱发室颤的的动物中，心脏骤停1分钟后开始CPR，10只动物中仅1只除颤成功达到ROSC，如果在除颤前给予CPR和肾上腺素，则10只动物中有9只除颤成功达到ROSC，表明除颤仅在CPR和肾上腺素给药联合使用时，对该窒息和室颤模型有效。作者还分享了他们在患者中的临床经验，他们发现1mL 1:1000肾上腺素（1 mg）“令人满意”，并且“在一些患者中，需要两次或更多剂量才能达到预期的效果”。在使用相同模型的进一步研究中，作者报告α-激动剂去氧肾上腺素、间羟胺和甲氧明与肾上腺素一样有效，尽管其他这些药物并不包含在ALS流程中。
此外，在PARAMEDIC-2之前仅有3项与安慰剂组对照的相关RCT。RCT（包括PARAMEDIC-2研究）的一个主要障碍是临床医生和公众之间对研究的了解不一致，以及RCT是否符合伦理。第一项RCT在194例院内心脏骤停（IHCA）和院外心脏骤停（OHCA）患者中比较了肾上腺素10mg和安慰剂的效果。此外，该研究还有第三组145例接受1mg肾上腺素的患者。本研究仅有3名存活者出院，未发现三组之间存在任何差异。第二项RCT在851例OHCA患者中比较了ROSC之前有静脉通路和使用药物与无静脉通路也未使用药物的两组，发现两组之间在出院前存活率（10.5 vs. 9.2%；P=0.61）、有利的神经系统结局（9.8 vs. 8.1%；P=0.45）和1年存活率（10 vs. 8%；P=0.53）方面没有差异。一项事后分析观察到：肾上腺素与住院存活率增加、出院存活率降低和有利的神经学预后相关，并在风险调整后这种情况持续存在。第三项也是唯一一项双盲安慰剂对照-RCT，研究了534例OHCA患者（PACA RCT），发现肾上腺素增加可电击和不可电击节律的ROSC[比值比（OR）3.4；95%置信区间（95%CI）2.0-5.6]，但至出院的生存率无差异（OR 2.2；95%CI 0.7-6.3）。本研究原计划纳入5000例患者（但只纳入了534例OHCA患者），因此其生存至出院的主要预后的把握度不足。这些RCT再次支持肾上腺素改善ROSC和短期预后，但增加了长期功能预后的不确定性和对危害的关注。
此外，大量观察性研究表明，肾上腺素与出院时较差的生存率和神经系统预后相关。复苏国际联络委员会（ILCOR）高级生命支持（ALS）工作组最近的一项系统综述确定了46项观察性研究。大多数研究是在PARAMEDIC-2之前发表的，主要因为无法控制的未定量的混杂因素，尤其是复苏时间偏倚，因此存在重大偏倚风险。具体而言，CPR尝试时间越长，患者越有可能接受肾上腺素。CPR持续时间的增加与较差的预后相关，这将使结果倾向于肾上腺素损害相关。例如，来自日本OHCA登记研究的最大观察性研究（n=417 188）报告：肾上腺素与ROSC的校正比值比（aOR）增加相关，与1个月生存期和神经系统结局的aOR降低相关，但使用相同数据库的另一项研究报告：当考虑肾上腺素给药时间时，肾上腺素可电击和不可电击节律的存活至出院的aOR均增加。
基于上述证据，2015年ILCOR ALS工作组共识治疗建议指出“我们建议心脏骤停患者给予标准剂量肾上腺素[1mg]（弱推荐，极低质量证据）。工作组在“考虑到观察到的短期结果（ROSC和住院）的益处”和“考虑到观察性研究的局限性，对于存活到出院和神经系统结果的益处或损害的不确定性”后提出了这一建议。“在获得长期结局的高质量数据之前，我们的声明无意改变目前的做法。”工作组确定需要进行“剂量效应和安慰剂对照疗效试验”来评估肾上腺素在心脏骤停中的应用。
PARAMEDIC-2的研究表明了什么?
PARAMEDIC-2 RCT在5个英国急救医疗系统（EMS）的8014例OHCA患者中比较了肾上腺素与安慰剂。正如预期，肾上腺素组的ROSC增加（36%vs. 12%）。对于主要预后（30天时的生存率）：肾上腺素组130例患者（3.2%）、安慰剂组94例患者（2.4%）（未校正的生存OR为1.39；95%CI 1.06-1.82；P=0.02），表明肾上腺素改善了该研究的主要临床预后。该试验最初设计为：样本量为8000例时，检测到生存率增加2%（从6%增加至8%）的把握度为93%，（双侧）I类错误率为5%。但在实际试验中，安慰剂组的基线30天生存率低得多，为2.4%，这导致研究计划的把握度低于主要和次要终点。对照组主要预后（30天时的生存率）低于预期（2.4%vs. 6%）的原因包括紧急呼叫与试验药物给药之间的中位间隔时间约为21 min（四分位间距16-27min），表明肾上腺素在心脏骤停的基线存活率较低的时间点给药，预后不佳与干预措施无关。受试者平均接受5次肾上腺素。研究入组显示：在评估合格性的10 623例患者中，615例（5.8%）因已达到ROSC而被排除，1192例（11.2%）因已接受肾上腺素而被排除。
还发表了许多预先计划的次要分析。这些次要分析没有足够的把握度，但确实提供了一些进一步的见解。主要文章中发表的次要结果显示：肾上腺素组（87例患者（2.2%））和安慰剂组（74例患者（1.9%））在生存至出院的神经系统预后（定义为改良Rankin量表（mRS）的0-3分）方面没有差异（未校正OR 1.18；95%CI 0.86-1.61）。3个月时，获得有利神经系统预后的生存率为2.1%vs 1.6%。
值得关注的是，与安慰剂组相比，肾上腺素组中发生重度神经功能缺损的存活患者数量和比例增加[肾上腺素组：39/126（31.0%，mRS评分为4）vs.安慰剂组:16/ 90（17.8%，mRS评分为5），1 vs. 0.4%]。对肾上腺素组给药时间分析显示：ROSC率、存活率和有利神经系统评分随心跳骤停至肾上腺素给药时间延长而降低。对于单独ROSC的分析，肾上腺素有益作用的下降速度比安慰剂慢，这种益处在不可电击节律中作用更大。这表明早期使用肾上腺素可能更好，这些OHCA的发现不能推荐给IHCA，因为IHCA中肾上腺素的使用要早得多。来自美国心脏协会指南（AHA-GWTG）IHCA登记研究的观察性数据显示：肾上腺素给药延迟与出院存活率较差相关。来自AHA-GWTG IHCA登记研究的倾向性评分匹配数据显示：首次电击后2分钟内给予肾上腺素与ROSC、存活率和良好神经存活率降低相关*。
（译者注：前一句话说：肾上腺素给药延迟与出院存活率较差相关，后一句就说：首次电击后2分钟内给予肾上腺素与不良转归相关，容易造成一种印象：首次电击后2分钟内给予肾上腺素已经属于肾上腺素给药延迟。经查2020年AHA心肺复苏指南，对于可除颤心律第一次除颤后是这么描述的：先CPR两分钟，再判断心律，是否为电击心律，如果ROSC，按心脏骤停自主循环恢复后治疗流程图进行；如果未ROSC且非电击心律，CPR两分钟后再每3-5分钟给予肾上腺素；如果是可电击心律，电击，CPR两分钟后再每3-5分钟给予肾上腺素。所以根据2020年AHA心肺复苏指南，首次电击后2分钟内是不可能给予肾上腺素的，也就不存在首次电击后2分钟内给予肾上腺素已经属于肾上腺素给药延迟的说法。经查21、22参考文献，21是说在CPR 2分钟以内给肾上腺素和3-5分钟没有生存差异，只有这以后才有生存差异，22是说第一次除颤2分钟以内给肾上腺素会有反效果，所以这两句话讲得不是一件事，并非承上启下的关系，放在前后句就让人混淆了。22号参考文献的观点其实进一步说明了20号参考文献的观点：即OHCA的发现—早期使用肾上腺素可能更好—不能推荐给IHCA，因为IHCA中肾上腺素的使用要早得多，但是21号参考文献的数据是也是IHCA的，似乎观察到的现象与22号参考文献的得出的结论不符，这可能与研究方法有关，21号研究采用的是观察性研究，从统计学角度来看，观察研究并未采用随机分组的方法，无法基于大数定理的作用，在实验组和对照组之间削弱混杂变量的影响，很容易产生系统性的偏差。而22号研究采用的倾向评分匹配就是用来解决这个问题，消除组别之间的干扰因素。如果A和B两种方法在倾向性评分匹配结果有统计学意义上的差异，那么理论上就可以归因于研究因素的影响。）
对接受i.v.或骨髓内（IO）研究药物（肾上腺素或安慰剂）的患者进行比较，发现两种不同途径与治疗效果无差异，约30%的患者骨髓内使用肾上腺素或安慰剂。
最近，PARAMEDIC-2和PACA RCT的荟萃分析显示：与节律可电击的心脏骤停相比，对于节律不可电击的心脏骤停，肾上腺素对增加ROSC和持续ROSC的影响更大。长期生存和有利神经系统结局的aOR也支持使用肾上腺素，但效果仍不太好（表1）。
“肾上腺素对心脏有益，但对大脑有害”的争议
肾上腺素可能会增加存活者数量（这些存活者既可能有良好的神经学预后，也可能有不良的神经学预后），但与早期和更简单的干预措施（如早期识别、胸外按压和除颤）相比，其作用较小。这对于许多ALS干预（例如，体外CPR、胺碘酮）来说可能是对的，这里说的ALS干预指的是心脏骤停后的晚后期大脑已经脆弱或损伤时重启心脏的措施。基于实验数据，也有担心肾上腺素会因脑组织灌注恶化而造成危害。
作为试验计划的一部分，PARAMEDIC-2组询问了280名非专业人士关于预后的问题。不出所料的是，几乎所有（95%）非专业人士优先考虑长期生存且无脑损伤，而不是长期或短期生存。心脏骤停临床试验（COSCA）的ILCOR核心预后（30天生存率）是基于患者、其亲属/伴侣、临床医生和研究人员的观点，在报告成人心脏骤停临床疗效试验时，核心预后中长期预后优先于短期预后。不幸的是，对于救援者来说，在实现了持续ROSC的那个时间点，存活的个体是否一定会伴随长期的脑损伤并不确定。当前，能够在CPR期间或ROSC后防止脑损伤的干预措施仍然是人们所追求的。仍需要在CPR期间或ROSC后实行预防脑损伤的干预措施。此外，我们对早期准确预测不良长期预后的知识正在提高。最后，人们担心肾上腺素会导致无法存活的个体额外入住重症监护病房。其潜在益处包括家属在患者床旁、参与决策（包括分享患者意愿）。此外，如果发生死亡，家属在场能够考虑控制好的的器官捐献。
现行指南对肾上腺素是怎么认识的？
在PARAMEDIC-2试验发表后，ILCOR、Cochrane和其他几项系统性综述同样报告肾上腺素（1 mg）可改善患者入院前的生存率和长达3个月的生存率，但未改善有利的神经系统预后。ILCOR ALS工作组强烈建议对不可电击节律早期给予肾上腺素。对于可电击节律，ILCOR弱推荐在对初次除颤尝试不成功后给予肾上腺素。即使获益较小且对具有有利神经系统结局的生存期影响尚不确定，工作组依然非常重视肾上腺素明显的维持生命的益处。就目前情况而言，尽管不知道使用肾上腺素的最佳方法，但肾上腺素仍然是现行指南的一部分。
肾上腺素的进一步随机试验
观察性数据表明：减少肾上腺素剂量不会影响结局。加拿大肾上腺素剂量研究：最佳VS标准剂量评价（EpiDOSE）RCT（NCT03826524）将比较1 mg肾上腺素（总计高达8 mg）与低累积剂量（最大2 mg）的效果。尚无比较IHCA中肾上腺素与安慰剂治疗的研究。
结论
肾上腺素1 mg目前被用作ALS时的一剂猛药。它使心脏复跳，似乎既增加了长期神经系统预后良好也增加了不良的幸存者数量（无论是因它导致脑损伤还是在大脑已经受损的心脏骤停阶段重新复跳心脏，或者这两者都有还不确定）。需要采取保护大脑或减轻肾上腺素有害作用的干预措施，并改善ROSC后的预后，如此方能在提高生存率的同时获得良好的神经学转归。当前肾上腺素在心脏骤停的治疗中仍然有一定作用，要做的就是以最佳方式（区分患者、辨别心律、调控剂量、掌握时机）用药。
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